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        【專家說】慢淋患者在BTK抑制劑耐藥后怎么辦?

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        發表于 2023-1-4 18:01:58 | 只看該作者 |只看大圖 回帖獎勵 |倒序瀏覽 |閱讀模式 來自: 中國云南西雙版納傣族自治州


        第九十期
        BTK抑制劑耐藥的慢淋患者
        使用BCL-2抑制劑的效果


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        Q1
        BTK抑制劑的耐藥特征
        BTK抑制劑的耐藥特征:第一個是外周血的白細胞數量再次升高,第二個是肝脾淋巴結再次腫大,第三個是疾病相關癥狀再次出現。一旦疾病進展說明BTK抑制劑出現了耐藥的情況。

        Q2
        BTK抑制劑耐藥后的治療推薦
        從循證醫學的角度來看,證據最多的是使用BCL-2抑制劑,像維奈克拉就是市面上可以獲得的藥物。BTK抑制劑治療失敗之后用BCL-2抑制劑的有效率仍有80%或者更高的比例。

        此外,PI3K抑制劑聯合利妥昔單抗也是一個選擇。

        免疫化療可能是第三個選擇。今年美國血液學年會,很多專家在討論靶向藥治療失敗之后再用免疫化療到底行不行的問題。雖說結論是數據較少無法評價,但我認為應該有一半左右的患者再反過頭去用之前沒有用過的常規化療或免疫化療還是會有效的。

        很多新藥的臨床試驗以及CAR-T,都是對這部分患者有效的武器。

        Q3
        BCL-2抑制劑的作用機理
        正常B細胞有生長、發育、凋亡的過程,但是對于慢淋細胞來講,它光有生長而不凋亡,或者凋亡很低,是凋亡受抑制的疾病。

        BCL-2蛋白就是凋亡非常重要的蛋白,如果它高表達,就會導致細胞凋亡受到一定的抑制,阻止了它的死亡,如果我們用BCL-2抑制劑去阻斷它,等于說把原來被堵掉的通路又重新開放了,這個細胞就會死亡。

        當然,BCL-2不僅僅在慢淋細胞上面有表達,在正常細胞上也是一個非常重要的生理功能,所以它也會帶來一定的副作用,比如說骨髓抑制、粒細胞的減少。它不是慢淋獨有的一個機制。但是它在慢淋的發病過程當中確實是非常重要的機制。

        Q4
        國內BCL-2抑制劑的研發情況
        BCL-2抑制劑在國外已經上市了很多年,但是在國內,BCL-2抑制劑維奈克拉雖然也上市了,但是它的適應癥批的是急性髓系白血病,沒有批慢淋,如果吃全量的話,一個療程估計要三四萬塊錢,對于患者經濟負擔是比較大的。

        參加臨床試驗就成了很多患者的一個重要選項,如果符合臨床試驗的話,還是能夠節約不少經費的。

        國內現在除了這款已經上市的藥物之外,現在還有兩三款BCL-2抑制劑的藥物在做臨床試驗,包括這次在ASH會議上報道比較多的,百濟的叫做BGB-11417的靶向BCL-2的一個小分子藥物。前期報道中,它在第一個劑量組(80毫克),就有一個獲得CR的患者,而且獲得MRD的陰性,在劑量爬坡的過程當中,又有一例患者出現了CR,而且達到MRD陰性的水平,所以整體來講療效還是非常不錯的。

        其他BCL-2抑制劑的臨床試驗效果也是不錯的,跟已經上市的維奈克拉的數據應該說是可以相媲美的。整體來講,找到了一個關鍵的分子,相應的仿制藥物或者是類似作用機制的藥物,有效性應該都會達到類似的高度,就像BTK抑制劑一樣,后面的會越來越改進,有效率和安全性肯定會越來越好的。

        Q5
        BGB-11417臨床試驗背后的故事
        BGB-11417這個藥物編號的來源,是它經過了11417次的試驗才獲得成功的,經過這么多次試驗才把這個藥物研發出來了,它肯定是經過千錘百煉,達到了最佳的結構或者是最好的水平,我們預期它的數據也會像澤布替尼對比伊布替尼一樣,通過對第一代藥物進行改構之后,增強了結合度,從而獲得更好的療效,規避了更多的副作用。

        BGB-11417一直在爬坡,為什么臨床試驗要這樣設計,這主要是希望能夠找到劑量和療效之間的平衡點。80、160、240、320,BGB-11417到現在為止,還沒有出現所謂的劑量限制性毒素,所以就會多爬幾個劑量,最終會選耐受性最好,而且效果最佳的劑量水平來作為后續的常規服用推薦劑量。

        Q6
        BCL-2抑制劑臨床試驗效果
        BCL-2抑制劑在我們中心基本上都做過臨床試驗,包括維奈克拉上市的驗證性臨床試驗,在我們中心也有入了五六個患者,對跟它上市前線數一樣的患者來講,療效跟之前報的是沒有太大區別的,有效率百分之七八十以上的水平,有百分之二三十的患者能夠獲得完全緩解的狀態,少部分患者還能獲得MRD陰性的狀態。

        當然不僅僅是維奈克拉,其他的像APG-2575還有BGB-11417,整體來講都是能夠達到跟預期差不太多的數據。

        Q7
        BCL-2抑制劑的起效時間
        BCL-2抑制劑和BTK抑制劑一樣都有起效時間。BCL-2抑制劑一般起效時間是在1-2個月之間,中位起效時間1.5個月左右,但達到最大療效的時間一般要半年或者半年以上的。BCL-2抑制劑達到最佳的療效時間,可能比BTK抑制劑要短一點,因為BCL-2是殺細胞的作用,所以它達到最佳的殺瘤時間可能要更加短一點。

        Q8
        BCL-2抑制劑需要長期服藥嗎
        如何避免終身服藥,這是每一個藥物研發過程當中都需要考慮的一點?,F在有很多研究在通過組合來減少BTK抑制劑終身服藥的可能性。BCL-2抑制劑作為BTK抑制劑后面出現的藥物,肯定會吸取前面藥物的經驗和教訓,進行有限療程治療,一般用一年到兩年左右的時間,達到最佳療效后基本上就會停藥。

        當然這背后也有它的作用機制,因為BTK抑制劑是抑制腫瘤生長的作用,所以一旦撤掉就不能抑制了,白細胞和腫瘤就容易反彈,但BCL-2抑制劑不一樣,它是殺瘤的作用,殺干凈了或者把該殺干凈的都殺干凈了,就不需要持續應用這個藥物。而且,如果本身瘤子沒有了或者該殺的瘤子都殺掉了,再持續應用的話,只能增加毒副作用,而對治療并不能發揮更多的正作用。第三個方面,達到MRD陰性還持續應用的話,誘導耐藥的概率會增加。所以說BCL-2抑制劑更加適合有限療程應用,患者有可能在復發的時候對這個藥還是敏感的,再用還是會有效的。

        Q9
        BCL-2抑制劑的常見副作用
        BCL-2抑制劑的副作用基本上還是比較明確的,早期的話就是腫瘤溶解的影響,殺瘤時會釋放出很多物質,會造成腎功能損傷、肝功能損傷還有心功能損傷,這都是早期的一些副作用。

        長期應用的話對血象會造成抑制,一定要監測血常規,監測頻率要比BTK抑制劑要稍微頻繁一點,半個月到一個月左右要監測一次血常規跟肝腎功能。

        此外胃腸道癥狀、還有皮疹和肺炎發生的概率,都是在BCL-2抑制劑應用的過程當中可能要考慮的。

        但總體來講,如果前面三五個月都能耐受的話,后面在用時出現更加明顯副作用的概率應該不會特別高,BCL-2抑制劑因不良反應導致停藥的概率沒有BTK抑制劑高,總體來講耐受性還是可以的。

        10
        參加BCL-2抑制劑臨床試驗的條件
        每個臨床試驗都有自己的入排標準,一般BCL-2抑制劑臨床試驗的要求,是需要經過BTK抑制劑治療不能耐受或者是復發進展之后的患者,才能進入到BCL-2抑制劑的臨床試驗。

        另外可能有些臨床試驗還會要求之前用過免疫化療,比如CD20單抗的治療,BGB-11417沒有絕對限制這點,但一定是用過BTK抑制劑之后的。

        其他的就是一些血象的要求,每個臨床試驗都有具體的指標,可以咨詢具體的醫院來知道到底符不符合。

        11
        參加臨床試驗對于患者的意義
        現在中國藥企的數目很多,研發能力也上去了,臨床試驗是井噴式的發展。但很多臨床試驗確實找不著患者,患者也不知道有這么多臨床試驗可以參加,這體現了雙方信息不對稱的矛盾。希望能夠加強在患者群體中的宣傳,讓患者能從精準治療當中獲益,藥廠也能盡早完成臨床試驗,完成注冊上市,兩個方面都獲益。

        還有一部分患者不理解,認為參加臨床試驗是做小白鼠,其實臨床試驗是有堅定的前期數據以及比較好的安全數據之后才會在人體上開展臨床試驗的,特別是在我們中國開展的臨床試驗,大部分是國外已經試驗完提示有效的,才會在中國市場上來做相應的臨床試驗,所以這個時候我們可以放心大膽地去加入這些臨床試驗。當然任何臨床試驗都是有一定風險的,不能100%的打包票。但總體來看,能加入臨床試驗,對患者是既省錢,又能夠獲得最好最前沿療法的途徑。



        易樹華教授還就病友們近期
        關心的“慢淋患者感染新冠后
        如何應對”問題給予了解答

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        問題一
        在服用小分子靶向藥物期間感染了新冠,到底要不要把小分子靶向藥物,比如BTK抑制劑,BCL-2抑制劑,PI3K抑制劑……停下來?
        易樹華教授:
        我建議先不用那么急著停藥,可以觀察個三五天,因為新冠病毒的感染癥狀大部分還是一過性的,急性期可能就三五天,后面就是癥狀逐漸緩解康復的過程。但如果本身有比較重的基礎性疾病,比如有高血壓、糖尿病,新冠如果控制不好的話,是會加重基礎疾病從而導致錯綜復雜的互相惡化的過程,所以要跟主管大夫商量需不需要把藥停下來。如果疾病本身沒有控制好,還在接受各種治療的過程中感染新冠,而且癥狀比較重,這類病人一定要非常小心,一旦有呼吸明顯增快,血氧下降等不好的苗頭時,及時就醫。

        在三五天的急性期,有兩個建議大家關注的關鍵指標,一個是血氧飽和度,一個是呼吸頻率。血氧飽和度大于95%一般是沒有問題,93%-95%要警惕,如果小于93%一定要去醫院。在非發熱狀態下如果呼吸頻率大于等于30次/分,也是需要及時就醫的。

        還有就是如果兩便或者臟器功能出現明顯問題,也要及時就醫。

        問題二
        新冠對腫瘤到底會不會有影響?
        易樹華教授:
        只要不影響治療,新冠一般來說不會加重腫瘤進展。還有個案報道,說得了新冠之后把腫瘤治好了,存在這種可能性,但是這種概率是非常非常小的。

        問題三
        新冠疫情期間給患者的建議
        易樹華教授:
        整體來講,新冠對于慢淋本身應該不會有太大的干擾。但是慢淋患者,在病程中還是要盡量避免感染,盡可能少出門、多戴口罩、勤洗手、多通風。如果出現感染,也不用太過于擔心,從目前數據來看,輕型、普通型或者是無癥狀感染的患者,新冠對我們的影響跟普通人群沒有太大差異,但是需要患者自我監測頻率及注意程度更加嚴密一些。

        專家介紹
        易樹華  教授
        副主任醫師、碩士生導師
        中國醫學科學院血液病醫院(血液學研究所)
        專長:淋巴瘤和慢淋等血液腫瘤的規范化診治
        中華醫學會血液學分會第十一屆委員會淋巴細胞疾病學組委員,
        中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會青年委員、秘書長,
        中國華氏巨球蛋白血癥工作組組長,
        中國濾泡性淋巴瘤工作組副組長,
        中國免疫學會血液免疫分會委員,
        天津市抗癌協會血液腫瘤專業委員會秘書長,
        天津市抗癌協會淋巴瘤專業委員會委員,
        天津市醫療健康學會血液學專委會第一屆委員,
        天津市血液與再生醫學會第一屆委員,
        天津市中西醫結合學會專業委員會青年委員

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        易主任是我兒子的主治醫生,醫術高明
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